事情大家已经知道了：新冠明星药帕克洛韦德（Paxlovid），在年医保谈判中出局。作为全球首款获得FDA批准的新冠口服药，帕克洛韦德自诞生以来就从未离开媒体聚光灯，辉瑞也很乐观地预计，这款该药有望在年给辉瑞带来亿美元营收[1]。
不过，你也许会好奇，这款药到底是如何研发出来的？很难造吗？高昂的售价背后，成本几何？还有哪些同类药值得期待？
在果壳硬科技年4月25日的推送中，我们曾回答了这些问题，本次重发，我们将文中的数据、供应链、监管信息更新至年1月6日，与各位读者分享。
李拓、杨景诒
作者李拓
编辑果壳硬科技
策划
帕克洛韦德（Paxlovid）的故事可能相当久远，让我们先从猫聊起。
治猫病的“路线问题”
猫传染性腹膜炎（猫传腹），由冠状病毒FIPV（felineinfectiousperitonitisvirus）引发，一度是猫科动物的不治之症。本世纪初，人们开始研究使用一种代号GC的药物来治疗该病。
GC是一种3CL蛋白酶抑制剂（3CLpro），其作用原理是：通过抑制冠状病毒3CL蛋白酶（3C-likeprotease），从而抑制病毒蛋白的形成，最终使病毒合成和复制失败。
年，动保公司Anivive从堪萨斯州立大学动物学院的两名研究者张京玉（???/Kyeong-OkChang）、金允贞（???/YunjeongKim）手中买下专利，进行全球商业化开发。[3]
不过，GC的商业化之路并不平坦。年的一项试验结果就表明，在注射了GC之后，参与试验的20只猫仅有7只活了下来[4]；年一项研究表明，GC还需要与阿莫地喹合用[5]。这意味着，GC对猫传腹的实际治疗效果一般。
于是，GC很快让位于GS（俗称GS）。
GS是一种核酸类似物，其原理是抑制“RNA依赖RNA聚合酶”（RdRp），其代谢产物可以竞争性地令病毒RNA复制出错，进而终止病毒复制，简称RdRp抑制剂，治疗猫传腹的效果更好。[6][7]
虽然GS的发明者吉利德在年3月为该药申请了治疗猫传腹的专利（年6月公告，专利号US0296584A1）[8]，但认为该药更适合治疗埃博拉病毒和人类冠状病毒感染，因此也为该药申请了治疗丝状病毒感染（专利号US033A1）[9]和冠状病毒感染的专利（专利号USA1）[10]。但吉利德至今没有将GS作为兽药生产和销售，导致这款猫传腹“神药”，至今还是成为养猫人“黑市”抢手货。[11]
爱猫心切的人类治疗猫传腹的两种药，也代表了对抗冠状病毒的两条技术路线：一个是3CL蛋白抑制剂（GC），另一个是核酸抑制剂，即RdRp抑制剂（GS）。新冠疫情爆发后，人们也从这两条技术路线中获取灵感。
沿着RdRp抑制剂的路线，人们找到了GS的药物前体GS，一种同样对猫传腹效果明显的分子，年，它被称为“瑞德西韦”（Remdesivir），广为人知；默沙东的莫诺拉韦（Molnupiravir，或译莫努匹韦）也是一种RdRp抑制剂。而实践证明，瑞德西韦和莫努匹拉韦的抗新冠效果都不甚出色。
沿着GC代表的3CL抑制剂的路线，辉瑞最终发现了帕克洛韦德（Paxlovid）组合疗法。
一款明星新冠药的诞生
帕克洛韦德的研发并非从零开始，而是辉瑞研究人员翻检故纸堆的结果。
年底，“非典”（SARS）爆发，全球药企也针对SARS冠状病毒研发特效药，其中辉瑞在年研发出一款候选药物，代号PF-，就在他们准备进行临床试验时，SARS疫情得到了控制，开发计划也就此搁置。
17年后，新冠疫情爆发。年3月，辉瑞在与拜恩泰科（BioNTech）开展mRNA新冠疫苗研发的同时，也启动了口服药的研发工作。研究人员发现，PF-与“非典”病原SARS-CoV的结合位点，同样存在于新冠病原SARS-CoV-2，这意味着PF-也许对新冠病毒同样有效（测试证明，确实如此），但静脉注射剂型太过繁琐，辉瑞决定将之改造成口服剂型。
PF-富含氢键，口服后无法被肠胃吸收。因此难点就是：在不改变药物抗病毒特性的前提下消除氢键，并保证药物活性。辉瑞团队大胆且巧妙地使用了三氟乙酰胺，提高了药物生物利用率。
到年7月22日，适合口服的新候选药物诞生了，年9月1日，实验大鼠的药代动力学研究结果揭晓，才确定了这个代号PF-的候选药物是辉瑞口服药的最终研究成果。[12]
PF-被命名为奈玛特韦（Nirmatrelvir）。
年11月2日，辉瑞研究团队在《科学》杂志（Science）在线发表了辉瑞口服药PF-的完整研究论文[13]；两周后的11月16日，辉瑞将奈玛特韦（Nirmatrelvir）与利托那韦（Ritonavir）组合起来，命名为帕克洛韦德（Paxlovid），向FDA申请紧急使用授权。
其组合原理是：奈玛特韦可抑制新冠病毒蛋白的合成，但该药会被肝脏中一种名为CYP3A4的酶快速降解。这时就需要用利托那韦抑制CYP3A4的活性，进而将奈玛特韦的血药浓度维持在一定水平[14]，以保证一日两次的治疗效果。
年12月22日，帕克洛韦德成为首款获得FDA紧急批准的新冠口服药。
在获批前的11月18日，美国政府以52.9亿美元的价格向辉瑞订购了万疗程[15]；年1月4日，又向辉瑞追加万疗程订单。[16]
先来算一笔账：一盒帕克洛韦德为一疗程，为五天的口服量，包含五板药（每板供一天两次服用），每次mg的两粒奈玛特韦和一粒mg的利托那韦。也就是说，每一个疗程需服用1.5g奈玛特韦，1g利托那韦。因此美国政府万疗程的订单，共需30吨奈玛特韦。这只是成品规模，还不算全部步骤的原料。
一山放过一山拦，接下来，辉瑞要解决的问题是：如何大规模生产帕克洛韦德。
中国制造在哪里
30吨药多吗？
年7月，美国政府首次向辉瑞下单购买mRNA新冠疫苗，规模多达1亿剂[17]。相比之下，万疗程的口服药量看起来不很多。但对辉瑞而言，这显然不容易。
拿到第二笔订单之后，辉瑞对外表示，即使加速，首批万的订单也要在年6月才能交付，第二批万疗程交付时间则为9月[16]。在年摩根大通医药年会（JPM）期间，辉瑞CEO艾伯乐（AlbertBourla）披露了更详细的产能和交付进度：年第一季度可制造万~万疗程，到当年二季度末，帕克洛韦德的总产量将达到万疗程，年底达到1.2亿疗程。[18]
宇宙药厂辉瑞遇到了什么问题？
帕克洛韦德包含两种成分：奈玛特韦和利托那韦。果壳硬科技团队发现，从专利分布和当前市场行情来看，利托那韦并不难造。
利托那韦最早由雅培（Abbott）的子公司雅培生命研发，年，FDA批准利托那韦注射液和胶囊用于治疗HIV感染[19]，年，雅培生命拆分独立成新公司艾伯维（Abbvie），后者继承了利托那韦的专利，生产利托那韦片“艾治威”。
新冠大流行初期，洛匹那韦-利托那韦（即抗HIV组合药物“克力芝”）曾用于新冠治疗试验[20]，但效果有争议。到年10月，牛津大学、英国国家卫生研究所等机构在《柳叶刀》发布的论文称，通过随机对照、开放标签的平行的试验表明，克力芝对新冠患者并无特效。[21]
利托那韦的专利已于年专利已到期[22]，国内外有不少公司做出了相关仿制药。中国国家药监局