年2月发布的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》［1］，其推荐意见5是：“对于随访1年以上，HBVDNA和ALT模式难以确定且未经治疗的不确定期慢性乙型肝炎患者，建议抗病毒治疗”。但是，在我国年12月发布的《慢性乙型肝炎防治指南（年版）》［2］（简称中国年版指南）中，对不确定期HBV感染者未提出推荐意见，只在文中提及“这部分患者疾病进展风险相对较高，因而可能也需要抗病毒治疗”。
1不确定期慢性乙型肝炎客观存在
年印度Kumar等［3］最早报告存在不属于慢性HBV感染自然史4个期的患者，在ALT持续正常的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中占40%；在ALT持续正常的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者中占55%。年美国Hsu等［4］正式提出“不确定期慢性HBV感染”一词并报告，该期患者在慢性HBV感染中占33%～37%。年欧洲肝病学会（EASL）在“慢性HBV感染管理临床实践指南”［5］中，描述了不确定期慢性HBV感染；年北美洲肝病专家组发布的“美国HBV感染管理治疗流程：年更新”［6］，也有关于不确定期慢性HBV感染的叙述。年Choi等［7］将不确定期写入慢性乙型肝炎治疗流程图。年Dusheiko等［8］将不确定期列为慢性HBV感染自然史的一个期。据国内外报道，在慢性HBV感染者中，不确定期患者占27.8%～59.5%［9－15］（表1）。也有将不确定期称为灰区（grayzone）［9，12－14］。
2不确定期慢性HBV感染者有显著肝脏病理学改变的比例较高
中国年版指南的推荐意见10提出，对于血清HBVDNA阳性，ALT持续异常（大于最高值上限），且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗［2］。因此，如按该指南分期，HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎（既往分别称免疫清除期和再活动期）患者均应接受抗病毒治疗，不存在不确定期患者。但是，在HBeAg阳性和阴性慢性HBV感染（既往分别称免疫耐受期和免疫控制期）患者中，仍有不确定期（图1）。经肝活检证明，在这些不确定期患者中，有显著坏死炎症者占29.2%～84.4%；有显著肝纤维化者占34.0%～73.3%；有显著坏死炎症和/或显著肝纤维化者占49.7%～91.1%［12－13，16］（表2），表明多数不确定期患者符合中国年版指南推荐的抗病毒治疗标准。
图1中国年版指南推荐的慢性HBV感染自然史4期及不确定期
注：ULN，正常值上限；LLOQ，定量下限；LLOD，检测下限。
3不确定期患者发生肝细胞癌（HCC）的风险较高
Choi等［17］对例未治疗的非活动期（HBVDNAIU/mL，ALTULN）和例未治疗的不确定期（HBVDNA≥IU/mL，ALTULN）患者中位随访8.9年，最长10年，不确定期患者估计的HCC发病率为0.96/人年，非活动期患者为0.41/人年，前者显著高于后者（P0.）。对例未治疗的不确定期和治疗的免疫活动期（HBVDNA≥IU/mL，ALT≥2×ULN）患者进行倾向计分配对分析，未治疗的不确定期患者发生HCC、死亡和肝移植风险比率（HR）分别为1.76和2.14，显著高于治疗的免疫活动期患者（P=0.和P=0.03）。
韩国Kim等［18］分析例无肝硬化、初治、ALT2×ULN至少1年患者的历史队列（例HBVDNA6log10IU/mL），其中HBeAg阳性例，HBeAg阴性例，中位随访时间为8年，多因素Cox回归分析表明，HBeAg阳性患者中，基线HBVDNA为6～7log10IU/mL患者的HCC风险最高（调整的HR为4.98，P0.），HBVDNA8log10IU/mL患者最低（调整的HR为0.90）。分析各年龄组患者结果表明，HBVDNA为6～7log10IU/mL和4～6log10IU/mL的患者发生HCC风险高于HBVDNA8log10IU/mL患者；HBeAg阴性患者中，HBVDNA5log10IU/mL和4～5log10IU/mL患者发生HCC风险高于HBVDNA3log10IU/mL患者，表明HBeAg阳性和阴性HBV感染期（既往分别称免疫耐受期和免疫控制期）的不确定期患者发生HCC风险较高（P0.）（图2）。
图2HBeAg阳性和阴性HBV感染期患者累积HCC发病率［18］
注：a，HBeAg阳性HBV感染期患者；b，HBeAg阴性HBV感染期患者。
美国、新加坡和中国台湾地区联合研究［11］报道，对例基线为不确定期和非活动期慢性HBV感染者随访10年，前者的HCC累积发生率（2.7%）较后者（0.6%）高至4.5倍。其中例随访10年仍为不确定期患者的HCC累积发生率为4.6%；例在随访10年仍为非活动期患者的HCC累积发生率为0.5%，前者较后者高至9.2倍。多变量分析表明，随访10年维持在不确定期、年龄≥40岁和≥45岁慢性乙型肝炎患者累计发生HCC风险，较年龄40岁和45岁患者分别高9.06倍和18.40倍。因此，对40岁及以上不确定期慢性乙型肝炎患者更应考虑抗病毒治疗。
4对不确定期患者抗病毒治疗可显著降低HCC发病率
Teng等［19］应用例慢性HBV感染者的REVEAL－HBV队列，建立了预测HCC的评分系统，并对按年版亚太肝病学会乙型肝炎管理临床实践指南［20］定为不确定期（ALT80U/L或HBVDNAIU/mL）的例患者进行了分析，其中例为HCC高风险（计分≥8），按模型推算，在高风险组中，接受抗病毒治疗患者的HCC年发病率为0，未接受抗病毒治疗患者为1.96%，两者有显著差异（P=0.）（图3）。最近，Huang等[21]报道美国、欧洲和亚洲14个中心的研究结果，接受抗病毒治疗的不确定期患者10年HCC累积发生率为4%，显著低于未治疗组(15%)。
图3接受抗病毒治疗与否的不确定期慢性乙型肝炎患者的HCC累积发病率［19］
5小结
不确定期慢性HBV感染者的肝脏有显著坏死炎症和纤维化的比例较高，发生HBV相关的HCC风险较高，抗病毒治疗可显著降低HCC发病率。
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